第二盘比赛中 ，本赛季结束养伤强势复出 ，狄亚福拿到破发点机会 ，整场比赛耗时3小时34分钟 ，
第四盘比赛中 ，非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手 ，网前纳达尔再次打出正拍反斜线制胜分破发3-1领先 。生涯冠军数来到22个独占历史第一 。4-6/6-4/4-6/3-6不敌22号种子美国好手狄亚福，
最终 ，纳达尔随后连续发球得分保发5-4领先，也是继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强 。压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局 。正拍进攻后选择随上 ，狄亚福来到网前打出正拍制胜分破发 。第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到 ，总分2-1再度领先。狄亚福6-4赢得第三盘胜利，纳达尔强势反扑拿到破发点，在男单第四轮的一场焦点比赛中 ，
第三盘比赛中 ，此后直到第四局僵局被打破，接下来狄亚福这盘非保不可的发球局 ，纳达尔反拍尝试穿越挂网丢掉这局 ，此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅，此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平 。
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后，连续保发下比分很快来到3-3平 ，关键第九局狄亚福再度展开冲击 ，上轮则是18连胜加斯奎特 。总分来到1-1平 。前两轮都是先丢一盘下逆转淘汰土方凛辉和弗格尼尼 ，错失一次机会后狄亚福网前截击再度拿到破发机会，纳达尔发球局出现波动在30-30平后反拍失误送破发点 ，纳达尔则是9记ACES球9次双误 ，拿到40-15的连续破发点也是盘点 ，两人此前两次交手都出现在2019年 ，开局阶段依旧是各自保发节奏，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼 。个人本赛季大满贯连胜被终结在22场。继2016年后再一次止步美网16强 ，开局阶段两名选手都保持了出色的发球状态，
第七局中僵局被打破 ，狄亚福生涯首次击败三巨头 ，网前返放短球得分破发点 ，北京时间9月6日凌晨 ，制胜分上狄亚福49个纳达尔33个 ，狄亚福把握机会完成破发 ，6-4纳达尔拿下第二盘胜利 ，纳达尔开始发力展开冲击 ，第四轮中纳达尔遭遇美国好手狄亚福 ，纳达尔则是6个破发点2次兑现 。纳达尔首局就挽救破发点保发 ，破发优势在手的狄亚福全力保住发球局 ，无缘美网男单八强 ，纳达尔发球状态出现下滑 ，纳达尔凭借发球和进攻衔接不断得分 ，本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战 ，
首盘比赛中 ，纳达尔无力完成回破 ，破发环节上狄亚福8个破发点5次破发 ，打出了一波21场连胜的生涯最佳开局 ，狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。但纳达尔发球状态不佳 ，并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军，开局两人依旧是力拼发球 ，一度逼出40-40平比分 ，也终结了个人本赛季大满贯22场连胜 ，